この数年間、私はこの栄養素について学ぶことに、かなり集中してきました。この間、何千時間とは言わないまでも、何百時間という時間をこのテーマに関する文献に目を通し、それを消化吸収し、さまざまな健康状態の人たちに臨床応用しようと試みてきました。
私が遭遇した問題のひとつは、このビタミンを「メガドーズ」摂取したときにだけ効果が現れる人がいることを説明しようとしたことです。メガドーズとは、1日の推奨栄養摂取量の100倍から4,000倍を摂取することを指します。神経系の病気を患っている人の中には、文字通り昼と夜の差がある人もいます。このような変化は、栄養の補給や欠乏症の治療では説明できないようです。
・私は、チアミンの大量摂取は単に欠乏症に対処するためのものではなく、この栄養素の薬理学的投与の恩恵を受けるために「欠乏」している必要はない、という結論に達しました。
・むしろ、チアミンは、栄養状態とは無関係の要因（毒性、炎症、酸化ストレス、感染症）によって抑制された細胞の酸化的エネルギー代謝を回復させる代謝促進剤として機能しているのです。
栄養を補給するという発想ではなく、栄養素を薬として使えるという発想
私は最近、この栄養素を単に栄養状態を高めるのではなく、薬として使用する根拠を説明した記事を発表しました。生化学的な説明がやや多いことをあらかじめお断りしておくが（そのような詳細は読み飛ばしてもらって構わない）、文献的に証明されている私の主張を立証するためには、このような説明が必要だったのである。
チアミンのメガドーズ。「欠乏症」を克服するために
ここ数年、私はさまざまな健康状態にある人々にチアミンを処方することが多くなってきました。チアミン欠乏の主要な危険因子がなく、また、多くの場合、RDAを超えるレベルのクリーンな全食品による食事療法を行っていた人たちの症状が大きく改善されるのを目の当たりにしてきました。そこで私は、次のような疑問を抱くようになりました。
「なぜ、チアミンを大量に摂取すると、さまざまな病気に効果があるのだろう？単に欠乏症に効くだけなのか、それとも何か別の理由があるのか？」
なぜなら、チアミンの大量摂取は、単に栄養の不足を補うだけでなく、栄養学的な意味で欠乏していなくても効果があるからです。むしろ、チアミンは、栄養状態とは無関係な要因で阻害された細胞の酸化的エネルギー代謝を回復させる代謝刺激剤として機能しているのです。
圧倒的な毒性と慢性的な酸化ストレスは、細胞エネルギーの生成に関与するチアミン依存性酵素を不活性化し、臨床的なチアミン欠乏症と同様の生化学的変化をもたらす能力がある。これは基本的に「機能性」チアミン欠乏症と呼ばれる。機能性チアミン欠乏症では、食事から摂取するチアミン濃度が酵素の不活性化を克服するのに十分でないため、食事によるチアミン摂取はやや関係ない。
むしろ、「代謝ブロック」を克服し、狂った代謝を正常に戻すためには、極めて高濃度のチアミンが必要となることが多い。デリック・ロンスデール博士は、この概念について何度も議論し、さまざまな著作の中でその理論を展開している。今回は、こうした代謝ブロックを迂回するための道具としてのチアミン大量摂取療法の根拠を説明し、これが慢性的な健康状態に対してどのように有用な治療法となりうるかを検証してみたい。
酵素の基礎知識
チアミンの大量摂取がいかに有用であるかを理解するためには、まず、酵素のごく基本的な働きについて見ておく必要があります。酵素はタンパク質の一種で、体内で生化学反応を促進するための触媒として利用されています。
酵素は、物を作り上げたり、分解したり、分子を変化させたり、ある分子を別の分子に変換したりと、人体のほぼすべての機能において、その反応を促進する役割を担っています。ビタミンとミネラルは、特定の酵素が本来の働きをするために必要な補酵素または「助酵素」として働きます。
下の図では、基質「A」を製品「B」に変換する酵素は、補因子/補酵素と結合して初めてその役割を果たすことができる。
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酵素がそれぞれの補酵素と結合する能力は、補酵素親和性（km）と呼ばれる。酵素を磁石に見立てると、簡単に概念化できる。補酵素・補酵素に対する親和性の高い酵素は、強い「磁力」を発揮して、補酵素と非常に容易に結合することができます。補酵素との親和性が高く、結合力が強いと、酵素の活性が速くなり、反応速度（A->B）が速くなる。
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一方、補酵素親和性の低い酵素は、はるかに弱い「磁力」を発揮し、補酵素・補酵素との結合力が弱いことを意味する。補酵素との結合が少ないということは、反応速度が低下することを意味する。
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様々な遺伝的疾患は、補酵素との親和性が低い欠陥酵素の産生を特徴とする。このような不幸な人々にとって、食品に含まれる栄養素のレベルは、遺伝的に決定された親和性の欠如を克服するのに十分とは言えない。しかし、このような状況に対応するための戦略として、補酵素の薬理学的/メガ用量投与が有効である。
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細胞を飽和状態にすることで、親和性の低さを回避し、酵素機能を正常な状態に戻すことができます。この効果を得るためには、しばしば極めて高い投与量が必要とされ、この療法は生涯にわたって維持されなければならない。
栄養素反応性遺伝性疾患の例としては、以下のようなものがあります。
・チアミン反応性メープルシロップ尿症。分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ酵素の遺伝的欠陥により、その補酵素であるTPPとの親和性が著しく低くなっている。この酵素複合体の機能を回復させるためには、高用量の投与を継続する必要がある。
・チアミン反応性リー病。ピルビン酸脱水素酵素をコードする遺伝子に遺伝性の変異があり、その補酵素であるTPPに対する親和性が低下している。欠損した酵素活性を刺激するために薬理学的用量のチアミンを投与して治療する。
・B12反応性メチルマロン酸血症。メチルマロニル-CoA ムターゼ酵素をコードする遺伝子欠損で、アデノシルコバラミン補酵素に対する親和性が低く、メチルマロン酸の病的蓄積を引き起こす。この症状は、B12の大量投与で治療できる。
・ビオチン反応性ホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損症。遺伝子の変異により、ビオチンに反応するカルボキシラーゼ酵素は、ビオチン補酵素との親和性が著しく低下し、結合することができなくなる。超高用量で正常な酵素機能を回復させることができる。
・B6反応性ホモシステイン尿症。シスタチオニンB合成酵素の稀な欠損により、補酵素であるピリドキサール-5-リン酸との親和性が低下する。このため、ホモシステインが毒性的に蓄積される。ビタミンB6の大量摂取は、酵素の活性を正常に戻すことができる。
この時点で、これらの本物の遺伝的欠陥は非常にまれであり、大多数の人に適用できないことを指摘しておく必要がある。しかし、酵素が他の要因で不活性化された場合にも、同様の原理が適用できます。
遺伝だけでなく
さまざまな酵素の活性は、代謝要件、エネルギー摂取量、その他細胞内のさまざまな条件によって厳密に制御されています。簡単に言えば、細胞が何かを分解したり、構築したり、プロセスを遅らせたり、速めたりする必要がある場合、それらの経路に関与する酵素の活性はそれを反映することになります。酵素の活性化/抑制は、通常の細胞生理に必要なことです。
しかし、特定の酵素の活性は、毒素を含む他の要因によって影響を受けることもあります。エネルギー代謝に関与する酵素の中には、フリーラジカルや酸化的損傷によって特に不活性化されやすいものが存在します。短期的には、これは有益である可能性が高いです。しかし、慢性疾患のように慢性的な酸化ストレスがかかると、酵素の不活性化が病的なまでに進行することがあります。
αケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（KGDH）と呼ばれるミトコンドリアのエネルギー代謝に関与する重要な酵素。この酵素複合体には、いくつかの栄養素が補酵素として働いており、中でもチアミンは中心的な役割を担っています。KGDHはTCAサイクルの律速段階であり、この酵素の働きが鈍ると、他のすべての下流工程も鈍くなる。必要な補酵素が欠乏すると、この酵素の活性は低下するが、酸化ストレスにも非常に敏感である。KGDHは、他の酵素よりも恒常性の乱れに敏感で、細胞の酸化還元状態やエネルギー要求に応じて、酸化的リン酸化の「オン」「オフ」を切り替えることができる代謝的酸化還元センサーの役割を果たしているようである。活性酸素種は、KGDH複合体を選択的に不活性化し、酸化的エネルギー代謝を遅らせる。この阻害は、短期的には、エネルギーの過負荷や酸化を回避しようとするため、細胞にとって機能的に有益である。KGDHは、酸化的不活性化の標的であるだけでなく、酸化的フリーラジカルの重要な発生源でもある。このように、KGDHは、細胞の恒常性を維持するために不可欠な機能を果たす調節的な役割を担っている。
しかし、長期にわたる酸化ストレス環境下では、慢性的なKGDH阻害が多くの神経変性疾患の根底にある原動力となると考えられている。慢性疲労症候群では、最近のメタボローム解析により、統計的に有意に上昇した数少ない代謝物（800種類以上）の1つがα-ケトグルタール酸であることが判明しましたが、これもおそらく慢性的なKGDH阻害と一致するものでしょう。いくつかの毒性因子や炎症性因子もKGDHを阻害することが示されている。ミクログリアと呼ばれる脳の免疫細胞は神経炎症に関与しており、毒素、外傷、感染性障害（ライム病、あるいはBBBのリークから来るLPSを考える）など様々なストレス因子によって活性化されることがある。ミクログリアはミエロペルオキシダーゼを産生し、次亜塩素酸やモノ-N-クロラミンを含む下流生成物を産生するが、これらはすべてKGDHの強力な阻害剤である。アルミニウムやヒ素などの重金属や真菌のマイコトキシンは、KGDHやピルビン酸脱水素酵素（PDHC）などのチアミン依存性酵素を阻害する。
脳の炎症によって活性化したミクログリアは、過剰な量の一酸化窒素とそのフリーラジカルであるペルオキシナイトライトを生成し、この両方がさらにKGDHを不活性化する。神経細胞膜を覆う多価不飽和脂肪は、脳内で酸化的損傷の主要な標的であり、ヒドロキシノネナール（HNE）という毒性副生成物を生成する。HNEはKGDHとPDHCの両方を不活性化するが、他のミトコンドリア酵素には影響がないことが示された。
MPP+やイソキノロン誘導体（カテコールアミン神経伝達物質の分解産物）などの内因性神経毒は、パーキンソン病と関連しており、KGDHも不活性化される。これらの代謝物には、ドーパミンやノルエピネフリンの酸化誘導体が含まれます。その他のKDHCおよびPDHC阻害物質としては、テトラフルオロエチレン（TFEC）のようなハロゲン化毒性化学物質の分解産物が挙げられる。
酸化ストレスと慢性炎症は慢性疾患の特徴であり、それが慢性感染、毒性、バイオトキシンへの暴露などによるものであろうと、どちらの要因もKGDHを阻害／不活性化するようである。
酸化的リン酸化の律速段階であるこの酵素が慢性的に阻害されると、細胞のエネルギー代謝に壊滅的な影響を及ぼす可能性があります。食事から大量のチアミンを摂取していても、酵素の働きが阻害されれば、食事による「欠乏」とまったく同じ結果になる。言い換えれば、こうした変化は機能的な欠乏を引き起こすことになる。
メガドーズ・チアミンによる救済
酵素阻害が病的な状態に陥った場合、栄養素に反応する遺伝的条件と同様の原理を適用することができる。酵素阻害による代謝阻害を、超高用量で酵素を飽和させることにより、迂回させたり、克服したりすることができるのです。この概念は、「チアミンは外傷性脳損傷モデルラットにおけるミトコンドリア機能を保存し、2-オキソグルタル酸脱水素酵素複合体の不活性化を防ぐ」というタイトルの研究において見事に説明されている。
この研究では、チアミンが欠乏していない複数のラット群を用いて、外傷性脳損傷（TBI）が脳のエネルギー代謝に及ぼす影響を調査しました。その結果、TBIに伴う酸化ストレスがKGDH酵素を不活性化し、エネルギー合成の大幅な減少を引き起こし、それが脳の損傷と結びついていることがわかった。
しかし、TBIの前に大量のチアミンをラットに投与すると、KGDH酵素を完全に保護することができた。チアミン投与群では、外傷を受けたにもかかわらず、KGDHの活性、ミトコンドリア呼吸、ATPが正常に維持された。さらに、KGDHの回復/保護は、炎症に対抗することによってもある程度の細胞保護をもたらした可能性があり、それはTBI後3日の炎症遺伝子発現の減少によって実証された。
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このように、補酵素を非常に大量に摂取することで、欠乏症とは無関係の傷害から身を守ることができることが示されたのです 実際、同様の結果は、他のいくつかの研究でも示されている。
チアミン投与は、in vitroおよびin vivoの両方で、放射線被曝による炎症誘発性の神経新生障害から神経細胞を保護した。また、チアミンを投与すると、寿命が有意に延びた。これらの炎症作用の減衰は、KGDH活性の刺激増大によるものと考えられている。
さらに最近の研究では、外傷性脳損傷（TBI）についても、グルタミン酸の神経興奮毒性に着目した研究が行われた。彼らは、神経炎症に見られる過剰な一酸化窒素とペルオキシナイトライトが、KGDHの不活性化をもたらすことを示した。KGDHの阻害は、クレブスサイクルへのグルタミン酸の取り込みを減少させ、グルタミン酸の興奮毒性と神経細胞死を生じさせるのである。再び、余分なレベルのチアミンは、KGDHを刺激することによってこの問題を逆転させ、グルタミン酸クリアランスを増加させ、傷害から細胞を保護することができた。
著者らは次のように結論づけた。
「OGDHC[KGDH]の障害は、TBI中のニューロンにおけるグルタミン酸を介した神経毒性に重要な役割を演じている。」
興味深い言葉の選択ですね。つまり、KGDHが不活性化された状態では、チアミンの薬理学的使用が有効であり、酵素刺激はグルタミン酸の神経毒性に対して保護的である可能性があるということである。
参考までに、疾患プロセスの一部として神経興奮毒性が関与していると考えられる疾患を簡単に列挙しておくと、以下のようになる。
・ME/慢性疲労症候群
・神経変性疾患：ALS、ハンチントン病、アルツハイマー病
・うつ病、自閉症、統合失調症
・パーキンソン病、MS
・電磁波過敏症
・多剤耐性化学物質過敏症
・神経ボレリア症(ライム)
脊髄損傷は、過剰な一酸化窒素の産生と脳内グルタチオンレベル（細胞内抗酸化物質）の欠損を伴い、TBIに見られるような著しい神経炎を引き起こす。チアミンを高用量で投与すると、過剰な一酸化窒素レベルが改善され、脳のグルタチオンレベルが維持されることがわかった。著者らは、これは前駆体アミノ酸の利用可能性の変化に関係していると仮定している。
しかし、これはトランスケトラーゼ活性（還元型グルタチオンの補充に関与するチアミン依存性酵素）の刺激とも関係がありそうだ。酸化的負荷がかかり、グルタチオンの再利用の必要性が高まる条件下では、トランスケトラーゼ活性とチアミンの増強が必要となる。
高用量のチアミンは、トランスケトラーゼ酵素を刺激してグルタチオンレベルを維持することができます。このことは、心筋虚血のメタボローム解析を用いた別の研究でも示されており、TKT活性の上昇を示唆するリブロース-5-リン酸のレベルが上昇していることが判明しています。実際、チアミンとベンフォチアミンの両方が、糖尿病性血管内皮機能障害における酸化的損傷と細胞傷害に対抗するトランスケトラーゼ酵素の遺伝子発現と活性を増加させることが見出された。
また、高用量のチアミンは、不活性化したピルビン酸デヒドロゲナーゼ酵素複合体の活性を回復させることができる。心停止は、不活性化によりPDHC活性を著しく低下させることが示された。ラットでは、心停止後にチアミンを大量投与すると、脳のピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性、ミトコンドリア呼吸、神経機能の改善、脳損傷の軽減、10日後の生存率が改善された。酵素の量は変化しなかったことから、チアミンは高用量でPDHC活性を刺激することにより、この酵素複合体の傷害による不活性化を防ぐ働きをすることが示された。チアミンピロリン酸による前処理は、ミトコンドリア機能、ATP濃度を維持し、ミトコンドリア分裂を抑制することにより、心筋虚血を保護した
さらに、銅の毒性はPDHCを不活性化し、ミトコンドリア機能障害および神経障害を引き起こすことが示された。高用量のチアミンは、ピルビン酸脱水素酵素の阻害を防ぎ、寿命を著しく延ばし、神経細胞死から保護することが示された。
人間のエビデンス
イタリアの神経学者、A.コンスタンティーニは、さまざまな症状に対するチアミンの大量摂取に関するいくつかのケーススタディを発表し、印象的な結果を示しました。
線維筋痛症に関する症例報告の1つでは、2人の患者が1日あたり1,800mgに達したときにのみ、突然の改善を見ました。それ以下の用量では、改善はごくわずかであった。
高用量のチアミンは、15人のMS患者の疲労を顕著に改善させた。同様に、高用量は神経症状である本態性振戦に顕著かつ迅速な改善をもたらすことが示された。チアミン検査が正常なIBD患者の重度の慢性疲労は、大量投与によってほとんどの患者で回復した。
チアミン注射は、2人のフライドリック失調症患者の歩行異常と運動不全を完全に回復させた。
重要なことは、Constantini博士らは次のように結論づけた。
"この臨床観察から、酵素の異常によるチアミン欠乏が、この疾患によって典型的に影響を受ける中枢に選択的な神経細胞障害を引き起こすと推論することは妥当である"。
さらに、2人の患者の症例報告では、ジストニアはチアミン投与で逆転した。私は、このことが自閉症や神経発達異常のある子供たちにも起こっているのを見たことがある。別の症例報告では、血漿チアミン濃度が「正常」（つまり、古典的には欠乏症と診断されていない）であるパーキンソン病患者にチアミンを大量に投与したときのことが詳しく述べられています。その結果、運動協調性が30〜77％改善された。上記の研究から、パーキンソン病を引き起こすと考えられている神経毒性代謝物には、チアミン依存性酵素を阻害する強力な作用があることがわかりました。したがって、なぜチアミンがこの症状に多大な影響を与えるのか、不思議でなりません。
2年後に50人の患者を対象にした大規模な研究が行われ、チアミン100mgを週2回注射すると、運動と非運動両方の症状が大幅に改善し、中には完全に臨床的に寛解した患者もいることが分かった。
「この結果は、単に欠乏症に対処しているだけなのか、それとも何か別の原因があるのだろうか？」
チアミンの推奨摂取量は1日あたり1〜1.5mgに過ぎない。もし、この効果が単に栄養補給によるものであれば、同じレベル、あるいはその10倍の量で効果が見られるはずではないだろうか？しかし、そうではない。むしろ、代謝の回復と症状の改善を見るためには、ほとんどの人が1日の推奨摂取量の100倍から1000倍を摂取する必要があるのです。これは、私が臨床の現場で頻繁に目にしていることであり、また、症例文献でも実証されていることです。
臨床的な改善のために必要な栄養素の量は、単に不足分を補うだけでは一致しない。栄養補給は、この効果の大きさを説明するのに十分なものではありません。しかし、不活性化を克服するために酵素活性を刺激することとは矛盾しない。
コンスタンチーニは、別の論文からの引用で、正鵠を射ている。
「エネルギー代謝やその他のチアミン依存性のプロセスが生理的なレベルに戻れば、症状は軽減すると考えてよいだろう。我々の目的は、全身的なチアミン不足を改善することではなく、脳の特定の部位で細胞の生産エネルギーに関与する酵素の活性を高めることである。」
実際、コンスタンティニは、チアミンが、他の要因によって阻害されていたエネルギー代謝に関与する酵素を刺激する代謝促進剤として使用できることを理解していた。つまり、チアミンは「機能性欠乏症」であり、超高濃度摂取によってのみ、細胞を飽和させ、生体エネルギーを向上させることができるのです。前にも述べたように、デリック・ロンスデール博士は、チアミンの有効性が栄養補給ではなく、その薬理作用によるものであることを何度も強調している。
不足分を補うことに重点を置くのではなく、栄養状態に関係なく生体エネルギーを改善するために、この分子を利用することができるのです。つまり、高用量のチアミンを補給しても、必ずしも栄養が不足している必要はないのです。
ここで注目すべきは、これまで述べてこなかったが、他にもいくつかの変数があるということである。本物の遺伝的欠陥以外では、チアミンの輸送と代謝に関連する遺伝子には多くの多型が存在します。これらの多型は、酵素の活性に影響を与え、欠乏症になりやすい。それでも、この記事で述べた基本原則が変わることはありません。
また、臨床的に証明された改善は、生化学反応を完了に導くための補酵素としてのチアミンの役割だけによるものではないことを理解することが重要である。
むしろ、この栄養素は、エネルギー代謝における他の酵素のアロステリック制御、直接的な抗酸化作用、抗炎症作用など、多数の非補酵素的機能を発揮する。また、炎症や酸化ストレスの上流の調節や抑制に関与する遺伝子の転写に影響を与えることが示されている。
チアミンとベンフォチアミンのサプリメントは、脳内で「抗ストレス」特性を示し、ストレスによる海馬の神経新生の抑制から保護します。これらの効果は、補酵素の役割というよりも、むしろ抗酸化作用に由来するものです。
以下は、高用量ベンフォチアミンの非補酵素的標的のリストである。
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チアミンの非補酵素的な役割としては、他に以下のようなものがある。
・チアミンピロリン酸はシスプラチン毒性からラットの肝臓を保護し、チアミンはアセトアミノフェン毒性から肝臓を保護するためにNACと同じように有効であった一方
・チアミンは放射線による遺伝子の変化と傷害から細胞を保護することが示された。
・チアミンとベンフォチアミンは、超音波による攻撃性を抑制し、AMPA受容体の発現と可塑性マーカーを正常化し、マウスの酸化ストレスを軽減する。
・チアミンの大量摂取は、動物実験における鉛中毒の酸化ストレスと炎症に関連するバイオマーカーを緩和する
・チアミンピロリン酸はラットの虚血関連傷害による不妊を予防する
・また、高用量のチアミンの前処理は、熱ショックタンパク質70の増加を通じて、低酸素誘導性のアポトーシスとDNAの断片化から心筋細胞を保護した。
・チアミンは、代謝機能障害やグルコース代謝のマーカーを改善し、作業負荷により疲労した骨格筋のATP量の減少を抑制することにより抗疲労効果を発揮する。
この時点で、読者は、高用量でのチアミン治療の潜在的に有益な応用のいくつかを理解することができるかと思います。この栄養素は毒性が極めて低く、比較的安価で入手しやすいので、ミトコンドリア機能障害と慢性酸化ストレスが関与するあらゆる疾患に対する第一線の治療法として（他の治療法と併用して）検討されるべきであると私は考えています。これは特に神経系疾患に当てはまりますが、おそらく他のほとんどの疾患にも当てはまると思います。多くの人は薬物療法を必要としませんが、薬物療法が有効な人もたくさんいます。私はこれまで何度もそれを目にしてきましたし、これからもそうしていくつもりです。現状では、この栄養素の治療の可能性は未開拓です。
