但し、TTFDで一時的にグルタチオンを枯渇させるとか、逆に極度の不安やうつ病が起こることもあるらしい
なぜ、チアミンのTTFD型に耐えられない人がいるのでしょうか？TTFDが一時的にグルタチオンを枯渇させることをご存知ですか？
この短いシリーズでは、TTFDの補給によって特定の人々が否定的な反応や副作用を経験する潜在的な理由のいくつかを検証していきます。
まず最初に、TTFDの分子構造と、それがどのように細胞で処理されるかという基本的なことを理解することが重要です。
TTFDはチアミンを含んでいますが、チアミンと同じものではありません。簡単に言えば、メルカプタン基と呼ばれる化学基が追加されていることが主な相違点です。このグループは、ニンニクに含まれる化合物であるアリシンにも含まれているようなものです。
メルカプタン基は、ジスルフィド結合と呼ばれる特殊な硫黄-硫黄結合を介してチアミン分子に接続されています。このユニークな化学基が、TTFDが輸送系を介さずに体内の膜を通過できる理由です。
特殊なメルカプタン基を持つTTFDは、そのほとんどが消化管内でTTFDとして丸ごと吸収されます。血液中を移動する際に、脳やその他多くの臓器に入る可能性があります。主な吸収部位の1つは、実は赤血球の中です。
赤血球膜を通過したTTFDは、その化学構造に含まれるチアミンを放出する前に、まず処理されるか、「分解」される必要があります。そして、メルカプタン硫酸基を別の経路で利用したり、無毒化したりする必要があります。
私は、耐性に関する主な問題点は以下の通りだと考えています。1. この処理におけるエラー、あるいは2．硫黄基の解毒が損なわれることです。
TTFDが細胞内でどのように処理されるのか
TTFDがチアミンを「放出」するには、そのジスルフィド結合が他のドナー分子から電子を得る必要があります。化学的な用語では、このプロセスを化学的還元と呼びます。この還元が起こると、遊離のチアミンが「放出」される。
これを最も効果的に行う分子が、グルタチオンです。グルタチオンは、細胞の主要な抗酸化物質です。抗酸化物質として、余分な電子を提供できる「還元型」と、電子を提供した後の「酸化型」の2つの形態があります。そのプロセスは以下の通りです。還元型グルタチオン（GSH）は電子を提供するため、酸化型グルタチオン（GSSG）を形成する。GSSGはその後、グルタチオン還元酵素（ビタミンB2依存性、NADPH）を介して電子を獲得し、GSHに還元される。
TTFDの場合 - 赤血球中のGSHは、「ジスルフィド交換」と呼ばれるプロセス（グルタレドキシンを利用）を経て、TTFDを化学的に還元する(1)。還元型グルタチオンは酸化型グルタチオンとなり、TTFDはチアミンを「放出」して、細胞内に遊離のチアミンを生成し、余分なTFD基が残される。
つまり、簡単に言うと、TTFDからチアミンを得るためには、どうしてもGSHという形でグルタチオンを使い切ってしまうということですね。そうなんです。TTFDを処理する最初の段階で、細胞に十分な還元型グルタチオンが必要なのです。さらに、GSHが多ければ多いほど、この反応の速度は速くなる。
私は最近、亜セレン酸ナトリウムの形で200mcgのセレンを補給して初めてTTFDに対する耐性を獲得したある方と連絡を取りました。さまざまな形でセレンを補給すると、赤血球のGSHレベルが最大で35％上昇することが示されている（2）。これは、セレンがγ-グルタミルシステイン合成酵素をアップレギュレートすることにより、グルタチオン合成を増加させる能力によって起こると考えられています（3）。私は、グルタチオンの状態が悪いことが、セレンの恩恵を受ける理由の1つではないかと考えています。
十分なグルタチオンを持つことが非常に重要であることは明らかですが、還元型のグルタチオンのプールを維持するためには、それをリサイクルすることも不可欠です。残念ながら、TTFDはこのシステムに負担をかけることになります。このことは、TTFDの投与によってGSHが急速に低下することを示した日本のある古い研究で実証されています(4)。しかし、その同じ実験では、GSHのレベルは5-10分以内に回復していた。これは、ビタミンB2（FADとして）に依存する酵素であるグルタチオン還元酵素が、NADPHの還元力でGSSGに電子を供与し、GSHに戻してリサイクルすることで達成された。
これらは、なぜTTFDが有効でない人がいるのかを理解する上で重要なポイントです。第一に、細胞はチアミンを切断するのに十分なGSHを必要とします。次に、細胞は酸化されたグルタチオンをリサイクルする能力も必要とします。
すぐに、誰かがTTFDを補充したときに発生する可能性のある2つの問題を見ることができます。
第一に、グルタチオン（GSH）の状態が悪い人は、理論的にはTTFDからチアミンを生成する能力が低下している可能性があります。グルタチオンの状態が悪い人には、さまざまな理由があります。
- 前駆体（システイン、グルタミン酸、グリシン）の低下
- 慢性的な酸化的負担および/または炎症
- グルタチオンを生成するために必要な他の栄養素の欠乏（B6やセレンなど）
グルタチオンの状態を測定する基本的な方法には、以下のようなものがあります。全血グルタチオン、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、OAT上のピログルタミン酸
第二に、グルタチオンを作るのに十分な資源があっても、グルタチオン還元酵素によってそれを再利用できない場合は、GSHをさらに減少させる物質（TTFDなど）を摂取するのは良い考えではないかもしれません。
グルタチオン還元酵素の活性が低いということは、リボフラビンの欠乏が主な原因であると思われます。グルタチオン還元酵素は、酵素反応を促進するために適切なNADPHも必要とします。NADPHはナイアシン（ビタミンB3）に由来しますが、ペントースリン酸経路でも生成され、皮肉にもチアミンも必要とします。通常のチアミンを補給してNADPHレベルを回復させ、他の手段でペントースリン酸経路をサポートすることは、TTFDを始める前に勧められるかもしれません。
酵素活性が低い場合、GSSGをGSHに戻す還元剤がなければ、グルタチオンの酸化型は、理論的にはグルタチオンラジカルと呼ばれるフリーラジカルを生成する方向に流れていく可能性がある(5)。これだけでも、酸化ストレスや細胞障害をさらに助長する可能性がある。
赤血球のグルタチオン還元酵素活性が十分であるかどうかを知るにはどうしたらよいのだろうか。これは検査することができ、リボフラビンの状態を示すマーカーの1つです。リボフラビンの状態を評価する他の方法としては、グルタル酸、全血B2、アジピン酸、スベリン酸、エチルマロン酸、尿中コハク酸も指標となります。
興味深いのは、ここにB1とB2の関連性のひとつがあることです。日本での古い研究では、TTFDの補給は、尿中排泄量の増加を通じて、二次的なB2欠乏症につながる可能性があることが示されている(6)。グルタチオン還元酵素の必要性が高まることも、少なくともこの作用に寄与している可能性があります。TTFDを摂取すると、他の栄養素にも下流で影響を及ぼします。したがって、これらの補助的な栄養素も、おそらく高用量サプリメントと一緒に摂取する必要があります。
要約すると、TTFDの最初の細胞処理には、十分なレベルの還元型グルタチオンが必要です。グルタチオンは酸化されるため、TTFDはGSHを枯渇させ、再利用の必要性を高める可能性がある。活性B2（FADとして）またはNADPHレベルが不十分な場合、グルタチオンは十分にリサイクルされず、GSSGラジカルの形成につながる可能性がある。
したがって、TTFDのグルタチオン減少作用が、サプリメント摂取に伴う副作用の原因である可能性がある。これはおそらく、グルタチオンの再利用がうまくいかず、酸化ストレスが根底にある人に最も当てはまる。
したがって、TTFDの代謝のこの初期段階をサポートする可能性のある栄養療法は以下の通りである。
- セレン（GSHレベルの改善）
- リボフラビン (GSSG-GSHのリサイクルを改善する)
- ナイアシン(NADPHを増加させる)
- 通常のチアミン（PPPを介してNAPHを増加させる）
- TTFDから取り除いたNAC、グリシン、と/またはグルタチオン（GSHの状態を改善する）
次回は、メルカプタン基の十分なクリアランスと解毒に必要な栄養素の補因子と生化学的プロセスに焦点を当てて、TTFDの分解における次のステップのいくつかを検討することにします。メチル化、第1相生体内変換、スルホキシデーションが含まれます。
TTFDサプリメントで極度の不安や鬱になる？ぜひ読んでみてください。
TTFDはSAM-eを使い切るため、メチル化に負担をかける可能性があることをご存知でしょうか？
最近、ある男性のクライアントが、TTFD療法によって最初は精神的な明晰さ、エネルギー、そしてほとんど多幸感が大きく高まったと説明してくれました。しかし、数日後には、枯渇感、抑うつ感、認知障害に変わっていきました。面白いことに、これらの症状は、ナイアシン（メチルバッファー）によって引き起こされる症状と同じ味でした。彼にとっての過去の解毒剤は、メチル葉酸とメチルB12だったのです。私は今までに、複数の人にこの現象が起こっているのを見てきました。
さらに、TTFDを服用することで極度の不安や焦燥感を訴える人が数え切れないほどいます。しばしば、これらの症状は分子の硫黄分が原因であるか、あるいはその代わりに逆説的な反応であると推測されます。治まるときもあれば、治まらないときもある。この理由は、メチル化の変化に関係していると私は考えています。
前作では、TTFDを補給することで起こりうる問題点について述べました。具体的には、TTFDが一時的にグルタチオン（GSH）を枯渇させ、活性化リボフラビンやNADPHの必要量を増加させることを検証したのです。また、TTFDの細胞内での初期処理を改善する方法について、いくつかの提案を行いました。
続いて、TTFDに対してネガティブな反応を示す人がいる原因を突き止めるために、TTFDの処理の次の段階について見ていきます。つまり、TTFDの代謝に関わる中間体を分解するためには、十分なメチル化能力が必要なのです。
TTFDはグルタチオン（GSH）により還元（または「分解」）された後、おそらくグルタチオン-トランスフェラーゼという酵素を用いて、さらにGSHと結合または抱合される。この反応により、グルタチオンテトラヒドロフルフリルジスルフィド（GTFD）という抱合体が生成される。
図からわかるように、このGTFD抱合体はメチル化される必要がある。メチル化とは、ドナー分子（「メチル基供与体」）からその構造にメチル基を付加させることである。
細胞内の主要なメチル基供与体は、S-アデノシル・メチオニン、通称SAM-eと呼ばれるものです。SAM-eについてはご存知の方も多いと思いますが、初めて聞く方のために、簡単に基本的なことに触れておきます。
SAM-eは、メチル化サイクルと呼ばれる生化学的サイクルを経て生成されます。食事でタンパク質を摂取すると、アミノ酸が供給されますが、そのうちの1つがメチオニンです。メチオニンは、ATPと結合することで「活性化」され、SAM-eを生成することができます。SAM-eはメチル基を持っており、メチル基はメチル基転移酵素を介してさまざまな分子に供与される。簡単に言うと、ある分子にメチル基をつけると、その分子の機能が何らかの形で変化するのです。
このメチル化のプロセスは、DNA塩基合成、遺伝子発現、解毒、神経伝達物質の生成/クリアランスなど、さまざまなプロセスに関与しています。SAM-eは細胞内の主要なメチル基供与体であるため、細胞がこれらの機能を果たすためにSAM-eのレベルを一定に保つことが重要なのです。
例えば、うつ病や不安障害など、多くの精神疾患にはメチル化の変化が関与していると言われています。メチル化は、神経伝達物質の合成と脳内神経化学物質のバランス維持に必要であるため、メチル化不足は、精神神経症状につながる根本的な神経化学物質の異常の原因となると考えられています。
重要なポイント：上記の理由により、SAM-eは即効性のある抗うつ薬として有効利用されており（1）、また特定のケースでは抗不安薬としても有用である（2）。
SAM-eがメチル基を与えると、SAH（S-アデノシルホモシステイン）になり、さらにホモシステインになります。幸いなことに、ホモシステインはメチオニンに再利用することができる。メチオニンは、葉酸とビタミンB12を利用する経路と、ベタインを利用する経路の2種類に大別されます。新たにリサイクルされたメチオニンは、再びSAM-eとして活性化され、このサイクルを繰り返すことで十分なメチル化レベルを維持することができます。健康な細胞では、このようなプロセスでメチル化が行われるはずです。
しかし、栄養不足の健康な細胞では、メチル化サイクルがうまく回らなくなってしまいます。ホモシステインが増加し、ホモシステインをメチオニンに戻すリサイクル能力が相対的に低下すると、SAM-eの濃度が低下する可能性があります。SAM-eは細胞内の主要なメチル供与体であるため、メチル化（そしてメチル化を必要とする様々なプロセス）が阻害される可能性があります。
この文脈で理解すべき重要なポイントは、メチル化が中間分子GTFDの除去に関与していることです。チオール-S-メチルトランスフェラーゼという酵素を通じて、SAM-eはGTFDにメチル基を与え、メチルテトラヒドロフルフリルジスルフィド（MTHFD）を生成します。MTHFDはその後、肝臓のスルホキシド化経路を経て、次回の記事で検証します。
その骨子はというと TTFDの分解でSAM-eが消費されるのです。
SAM-eはその後ホモシステインとなり、さらにB12/葉酸/ベタイン依存経路を経てリサイクルされる必要があることを思い出してください。
言い換えれば、SAM-eを使い切ることで、TTFDは理論上、メチル化サイクルに関与する栄養素の必要量も増やすことになる。これは、TTFD療法が、ある人々における葉酸/B12欠乏の「仮面を剥ぐ」メカニズムの1つかもしれない？
Lonsdale博士は、チアミン療法を受けた後に葉酸欠乏症になるケースについて話されました。私も何度か経験したことがありますが、上記のようなメカニズムが関係しているのではないかと思っています。
次に、SAM-eが不足すると、神経化学的な変化が起こり、突然不安や鬱になる人がいます。これは、メチル化がすでに損なわれている人、あるいはSAM-e、葉酸、B12、またはこれら3つの組み合わせのレベルが低い人に特に当てはまると思われます。
結論として、TTFDと組み合わせたB複合体療法の重要性が明らかになりました。TTFDはリボフラビンの必要量を増やすだけでなく、葉酸とビタミンB12の必要量も増やすことがわかりました。
もし、TTFDのチアミンを摂取することで枯渇、鬱、不安などの症状が出るようであれば、メチル葉酸、メチルB12、ベタイン、あるいはSAM-eを追加してみるとよいかもしれません。
次回は、TTFDのクリアランスの最終段階である、第一相の生体内変換とスルホキシデーションについてご紹介します。
TTFDによる逆説的反応：グルタチオンとの関連性
高用量TTFD療法に対する否定的な反応の背景には、グルタチオンの状態の悪さがあるかもしれません。
チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド（TTFD）のような生物学的に利用可能な製剤を用いてチアミン補充療法を開始すると、ネガティブな反応や症状の悪化が見られる人がいる。ロンズデール博士はこれをパラドキシカル反応と呼んでいる。この記事では、このような反応の背後にある化学的性質を調べ、なぜこのような反応が起こるのか、そしてどのようにすればこの反応を軽減できるのかについて、いくつかの仮説を提示している。
TTFDの基礎知識
TTFDの補給に否定的な反応を示す人がいる理由を理解するためには、TTFDの分子構成と細胞での処理方法に関する基本事項を理解することが不可欠です。通常のチアミンとTTFDの主な違いは、メルカプタン基と呼ばれる化学基が追加されている点です。メルカプタンはニンニクに含まれるアリシンに由来し、ジスルフィド結合という特殊な硫黄-硫黄結合を介してチアミン分子に結合しています。重要なのは、TTFDが輸送系を必要とせずに体内の膜を通過できるのは、このユニークな化学基によるものだということです。
TTFDは摂取すると、そのほとんどがTTFDのまま消化管から血液中に吸収されます。血液中を移動する際に、細胞内輸送系を介さずに脳や他の臓器に浸透することができます。主な吸収部位の1つは赤血球です。赤血球膜を通過したTTFDは、その化学構造に含まれるチアミンを放出する前に、まず処理されるか「分解」される必要があります。チアミンが細胞内に放出された後、付随するメルカプタン基も別の経路で処理および/または無毒化されなければなりません。したがって、TTFDの処理に伴う誤差が、この栄養素に対する否定的な副作用や反応の原因となる可能性は理論的にはあり得ます。
TTFDの細胞内での処理方法：グルタチオンとの関係
TTFDがチアミンを「放出」するには、そのジスルフィド結合が別のドナー分子から電子を獲得する必要があります。化学用語では、このプロセスを還元と呼びます。この還元が起こると、チアミンは解放され、細胞の生化学反応に参加することができるようになります。
TTFDを還元することが確認されている数少ない分子の中で、グルタチオンが最も効果的にこの機能を果たしています。細胞の主要な抗酸化物質であるグルタチオンは、電子を提供して活性酸素を中和する役割を担っており、還元型と酸化型の2つの形態で存在することが知られています。還元型グルタチオン分子（GSH）が電子を提供すると、他の分子と橋渡しをして酸化型グルタチオン（GSSG）を形成する。GSSGはその後、グルタチオン還元酵素（FAD依存性ビタミンB2）を介してNADPHから電子を受け取り、2つのGSH分子に戻ってリサイクルされる。TTFDとグルタチオン
TTFDが細胞内に侵入すると、赤血球中のGSHは「ジスルフィド交換」というプロセスでTTFDを化学的に還元する（おそらくグルタレドキシンというタンパク質を利用する）。還元型グルタチオンは酸化型グルタチオンとなり、TTFDはチアミンを「放出」して、余分なTFDメルカプタン基を残して細胞内に遊離チアミンを生成します。
TTFDを処理する初期段階には、細胞に十分な還元型グルタチオンが必要です。さらに、GSHが多ければ多いほど、この反応の速度は速くなります。つまり、簡単に言えば、TTFDからチアミンを得るために、細胞は還元型グルタチオンを「使い切る」のです。
私は最近、亜セレン酸ナトリウムの形で200mcgのセレンを補給した後に、TTFDに対する耐性を獲得したある人物と連絡を取り合いました。さまざまな形でセレンを補給すると、赤血球のGSHレベルが最大で35%上昇することが示されています。これは、セレンがγ-グルタミルシステイン合成酵素をアップレギュレートすることによってグルタチオン合成を増加させる能力を持っているために起こると考えられています。私は、グルタチオンの状態が悪いことが、セレンから恩恵を受ける理由の1つではないかと考えています。
グルタチオンが十分にあることが非常に重要なのは明らかですが、還元型のグルタチオンのプールを維持するためには、それをリサイクルすることも不可欠です。残念ながら、TTFDはこのシステムに負担をかける可能性があります。このことは、TTFDの投与によって赤血球のGSHが急速に低下することを示した日本のある古い研究でも実証されています。興味深いことに、その同じ実験では、GSHレベルが5-10分以内に回復することが示されました。この回復は、ビタミンB2（FADとして）に依存する酵素であるグルタチオン還元酵素が、NADPHの還元力でGSSGに電子を提供し、2つのGSHにリサイクルすることで達成された。
このことが基本的に意味するのは、細胞がTTFDを適切に処理し、元の状態に戻るためには、強固な抗酸化システムが必要だということです。まず、細胞はチアミンを切断するのに十分な量の抗酸化物質GSHを必要とします。次に、細胞は酸化されたグルタチオンを還元状態に戻すリサイクル能力も必要である。
グルタチオンの状態不良とTTFDの使用困難性
TTFDを摂取することで、2つの問題が生じる可能性があります。
グルタチオン（GSH）の状態が悪いと、理論的にはTTFDからチアミンを切り出す力が弱くなる可能性があります。グルタチオンの状態が悪い人には、さまざまな理由があります。
・前駆体（システイン、グルタミン酸、グリシン）の低下
・慢性的な酸化的負荷および/または炎症
・グルタチオンの生成、処理、利用に必要な栄養素の欠乏（B6やセレンなど）
あるいは、グルタチオンを生成するのに十分な資源があっても、必要な機械（すなわちグルタチオン還元酵素）を通してそれを再利用できない場合、GSHを枯渇させる物質（TTFDなど）を摂取すると、さらに酸化的負担がかかる可能性があります。
リボフラビンの欠乏は、おそらくグルタチオン還元酵素の活性を低下させる最も一般的な原因です。グルタチオン還元酵素はまた、酵素反応を促進するためにNADPHからの十分な還元力を必要とします。NADPHはナイアシン（ビタミンB3）に由来し、ペントースリン酸経路で生成されるが、皮肉にもチアミン依存性酵素であるトランスケトラーゼが必要である。
酵素活性が低い場合、GSSGをGSHに戻すための還元剤がなければ、酸化型グルタチオンは、理論的にはグルタチオンラジカルと呼ばれるフリーラジカルを生成する方向に流れてしまう。これだけでも、酸化ストレスや細胞障害をさらに助長する可能性がある。
以下は、私が言いたいことを示すための仮説的なシナリオである：
1.ある人が長期にわたるチアミン欠乏症に苦しみ、リボフラビンの状態も最適でない。
2.チアミン欠乏はトランスケトラーゼの活性を低下させる。
3.トランスケトラーゼの活性が低いと、NADPHが不足する。
4.NADPHの不足とFADの不足は、グルタチオン還元酵素がグルタチオンを効率的に再利用できないことを意味し、還元型/酸化型グルタチオンの不均衡をもたらす。
5.TTFDの大量摂取により細胞内のGSHはさらに低下し、それを再利用するための酵素活性も十分でなくなる
6.酸化ストレスはさらに悪化する
上記のシナリオでは、TTFDを大量に摂取することは適切でない可能性があります。むしろ、通常のチアミンを補給してNADPHレベルを回復させ、他の手段でグルタチオンシステムをサポートしてからTTFDを開始することをお勧めするかもしれません。上記のプロセスを円滑に進めるためには、リボフラビンの状態を最適に保つことも必要です。
日本での古い研究では、TTFDの補給は、尿中排泄量の増加により、二次的なB2欠乏を引き起こす可能性があることが示されています。グルタチオン還元酵素の必要性が高まることも、少なくともこの作用に寄与している可能性があります。TTFDを摂取すると、他の栄養素に下流の影響を及ぼします。したがって、誰かがTTFDを高用量で補充している場合、これらの補助的な栄養素も一緒に摂取する必要があります。
グルタチオンの状態の基本的な実験室測定には、以下のようなものがあります。
・全血グルタチオン(低)
・γ-グルタミルトランスペプチダーゼ (高)
・尿中ピログルタミン酸 (高)
さらに、赤血球のグルタチオン還元酵素活性を直接測定するなど、リボフラビンの状態を評価するために測定できる機能性マーカーがいくつかあります。
・尿中グルタル酸(高)
・全血B2
・尿中アジピン酸、スベリン酸、エチルマロン酸 (高)
・尿中コハク酸（高）は、他のいくつかの有機酸とともに示唆的である。
・赤血球グルタチオンレダクターゼ活性 (低)
要約すると、TTFDの最初の細胞内処理には、十分なレベルの還元型グルタチオンが必要であるということである。グルタチオンは酸化されるので、TTFDはGSHを枯渇させ、リサイクルの必要性を高める可能性がある。活性B2（FADとして）またはNADPHレベルが不十分な場合、グルタチオンは十分にリサイクルされず、GSSGラジカルの形成につながる可能性がある。
したがって、TTFDのグルタチオン減少作用が、サプリメント摂取に伴う副作用の原因である可能性がある。これはおそらく、グルタチオンの再利用がうまくいかず、酸化ストレスが根底にある人に最も当てはまる。したがって、TTFDの代謝のこの初期段階をサポートする可能性のある栄養療法は、以下の通りである。
・セレン（GSHレベルの改善）
・リボフラビン (GSSG-GSHのリサイクルを改善)
・ナイアシン(NADPHを増加させる)
・通常のチアミン（PPPを介してNAPHを増加させる）
・NAC、グリシン、グルタチオンをTTFDから数時間離して摂取（GSH前駆体）
